Страница 1 из 1

Новые фармакологические подходы к функциональному лечению гепатита

Добавлено: 19.05.2017, 05:32
Administrator 2
Сокращения
антигемоглобин
антитело к поверхностному антигену гепатита В
ковалентен замкнутый кольцевая ДНК
ковалентно замкнутая кольцевая ДНК,
ОАЗ
heteroaryldihydropyrimidine
HBcAg
ядерный антиген гепатита В
HBeAg
гепатит В е-антиген
HBsAg
гепатит B поверхностный антиген
HBV
Вирус гепатита В
мРНК
Информационная РНК
НПБТ
полипептид cotransporting / таурохолат натрия
Pdc
плазмоцитов дендритных клеток
миРНК
малых интерферирующих РНК
SMAC
второй митохондрии полученный активатор каспаз
TLR7
платный-подобный рецептор 7

Хронический вирусный гепатит В (ВГВ) теперь излечимая болезнь, с долгосрочным аналогом нуклеозида терапия достижения устойчивых темпов вирусологической подавления. Это, однако, остается неизлечимым заболевание, с выводом nucleos (т) идой аналоговой терапии , что приводит к высокому уровню вирусологического рецидива. [ 1 ] Даже достижение поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) seroclearance, в конечном итоге лечение конечной точка хронической инфекции HBV, ВГВ остается присутствует из - за сохранением внутрипеченочного ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (ковалентно замкнутым кольцевой ДНК), [ 2 ] и печень осложнения , связанные с все еще могут развиваться особенно если HBsAg seroclearance происходит после возраста 50 лет или цирроз уже установлен. Новые терапевтические подходы будут необходимы для достижения функционального лечения хронической инфекции HBV, предполагающего достижение HBsAg seroclearance с или без сероконверсии антител к HBsAg (анти-HBs). Это должно быть лучше всего достигается как можно раньше в течение всей жизни течения заболевания , чтобы снизить риск развития осложнений заболевания. Функциональное лечение в настоящее время рассматривается в качестве прагматической конечной обработки для В клинических испытаний, хотя важно отметить функциональное лечение не равно общее лечения, пока сохраняется ковалентно замкнутая кольцевая ДНК. Как показано в таблице 1 и на рисунке 1 , несколько клинических исследований в фазах 1 и 2 были начаты недавно целью исследования различных терапевтических средств для достижения функционального лечения В.

Таблица 1. Новые ВГВ Therapeutics Не действуя через HBV полимеразной Ингибирование проходят клинические испытания на людях
1.jpg

2.jpg

3.jpg

Изображение

Ориентация HBV матричная РНК Транскрипция

Одним из перспективных противовирусное цель вирусной РНК (мРНК) транскрипции. Хроническая инфекция В характеризуются избыточным HBsAg , содержащего производством субвирусных частиц. Продолжали воздействие Т - клеток к вирусным антигенам приводит в ухудшение функционального Т - клеточного иммунного ответа обычно наблюдается у HBV - инфекции. Если вирусная транскрипции мРНК находилась под контроль, это приведет к глубокому снижению вирусных антигенов, с последующим иммунным восстановлением, HBsAg seroclearance, и , наконец, функциональным лечением. [ 3 ] Все Это действие может быть увеличено при одновременном подавлении репликации вируса через nucleos (т) ида терапия, которая косвенно контролирует усиление ковалентно замкнутую кольцевую ДНК. Одним из таких примеров является ARC-520, которая представляет собой малую мешая РНК (киРНК) , которые могут быть успешно доставлены в цитозоле гепатоцитов. Вирусные РНК содержат перекрывающиеся последовательности, и одной РНК - интерференции теоретически может подавить все связанные с вирусной продукции белка. Фаза 2a исследование с участием одного до двух доз внутривенного ARC-520, когда в сочетании с энтекавир, в результате глубокого и прочного сокращения вирусных антигенов (рис. 2 ). [ 4 ] Другой миРНК (например, АРБЫ-тысяча четыреста шестьдесят семь) и другие ингибиторы вирусной мРНК достижение удовлетворительного подавление HBV вирусных антигенов в доклинических исследований , также вступают клиническое развитие (таблица 1 ). [ 5 ]
Изображение

HBV Основной белок

Другая потенциальная мишень является основным белком HBV. Этот уникальный вирусный белок имеет важное значение для сборки нуклеокапсида HBV, и , следовательно , его ингибирование не только подавляет выработку ВГВ вирионов, но и уменьшает пополнение ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (рис. 1 ). Кроме того, поскольку основной белок HBV может также оказывать ингибирующее действие на ген интерферона-стимулированной, восстановление хозяина врожденного иммунного ответа может быть возможным его торможения. Из - за естественное давление , связанное с узлом капсида, ингибиторы белка ядра HBV, менее вероятно , чтобы способствовать развитию любого удельного сопротивления. В настоящее время в разработке находится NVR 3-778, который связывается с белком ядра , приводящим к образованию структурно аномального капсида , которые являются пустыми и неинфекционными. Недавнее исследование фазы 1b показано , что сами по себе или в комбинации с альфа - 2а пегилированного гепатита В в е - антигена (HBeAg) -положительных пациентов в течение 4 недель NVR 3-778 может достичь хороших сокращений HBV ДНК HBV, РНК и уровни HBeAg. [ 6 ]
Вирусная запись и выпуск

Другие потенциальные цели вирусных антигенов включают подавление записи гепатоцитов HBV. Myrcludex В представляет собой новый ингибитор В вирусной записи , которая взаимодействует с натрием / таурохолатом cotransporting полипептида (НПЕТ) и белок HBV - L-поверхность. Исследование фазы 2a показали Myrcludex Б достижения превосходной переносимости у человека без каких - либо серьезных или значимых побочных эффектов, при этом 75% пациентов , достигших снижение более чем на 1 лог HBV ДНК через 12 недель. [ 7 ] Myrcludex В также был эффективен против гепатита D вирус, вирусом кинетическое моделирование предполагает сильный синергический эффект Myrcludex B и пегилированного интерферона как на вирус гепатита D и HBV. [ 8 ] Другой целью является подавление секреции HBsAg. Ингибитор высвобождения HBsAg РЭП-2139 предотвращает образование субвирусных частиц и высвобождение HBsAg, а также, когда в сочетании с пегилированным интерфероном, способно достичь значительного снижения в HBV - ДНК и HBsAg и повышенные скорости анти-HBs сероконверсии. [ 9 ]
Иммунная модуляция

Иммунные модуляции остаются важным объектом исследования, направленная на восстановление хоста адаптивного или врожденный иммунитет и достижения контроля над HBV - инфекцией. Некоторые терапевтические вакцины находятся в стадии разработки, с целью активации HBV-специфические иммунные реакции. Различные терапевтические вакцины используют различные вирусные цели. Например, GS4774 представляет собой рекомбинантный антиген , содержащие В поверхность, ядро, конверт и X эпитопы, ABX-203 содержит HBsAg и основной антиген гепатита В , в то время как TG1050 содержит nonreplicative аденовируса , который кодирует ядро, полимеразу и обволакивать белки (таблица 1 ). [ 10 ] Другой способ модуляции иммунной включает в себя активацию платных-подобный рецептор 7 (TLR7), который стимулирует плазмоцитов дендритные клетки (PDCs) и повышает как адаптивный и врожденный иммунный ответ. Другие иммуностимуляторы с удовлетворительными результатами доклинических исследований также недавно начались Фазе 1 до 2 клинических испытаний (таблица 1 ). С обильными иммуномодуляторами в настоящее время в процессе развития, роль пегилированного интерферона в HBV терапии , вероятно , будет уменьшена в долгосрочной перспективе.
Функциональное лечение в сравнении с полным излечением

Широкий спектр новых HBV терапии предлагает оптимизм в достижении функционального лечения В, скорее всего , за счетом сочетания вирусологического подавления через nucleos (т) ида аналог терапию, вирусный антиген (например, мРНК, нуклеокапсида) ингибирование, и эффективная иммунная модуляцию (рис . 3 ). Тем не менее, эти новые подходы не нацелены непосредственно, на ковалентно замкнутую кольцевую ДНК наиболее важным элементом жизненного цикла вируса гепатита. Устранение бы не ковалентно замкнутую кольцевую ДНК только добиться функционального лечения, но потенциально полное излечение от ВГВ. Различные ингибиторы ковалентно замкнутые кольцевая ДНК в настоящее время в доклинической разработке, в том числе и активатор транскрипции, как эффекторные нуклеаз, которые способны расщеплять последовательность конкретных целей ДНК, [ 11 ] и кластерные регулярно interspaced коротких палиндромных повторов / систем cas9, которые непосредственно расщепляет ковалентно замкнутые кольцевую ДНК. [ 12 ] Как показали исследования новых фармакологических подходов продолжается, лекарство от гепатита в скором времени будет в наших схватывает.
Изображение