Высокий уровень вирусологического ответа с использованием препаратов прямого действия для лечения гепатита С

Описание: Новости о медицине, препараты, отзывы о компаниях

Administrator 2
Автор темы, Администратор
Администратор
Administrator 2
Автор темы, Администратор
Администратор
Репутация: 0 (+0/−0)
Лояльность: 3 (+3/−0)
Сообщения: 224
Зарегистрирован: 17.04.2017
С нами: 7 месяцев 6 дней

#1 Administrator 2 » 27.10.2017, 06:36

Высокие цены на противовирусные препараты прямого действия (DAA) для вируса гепатита С (HCV) могут привести к ограничениям доступа к лечению в странах с высоким и средним уровнем дохода. Все большее число людей в этих странах лечат свою инфекцию HCV непатентованными препаратами, произведенными в Индии, Китае, Бангладеше или Египте. В этом анализе оценивалась эффективность генерируемых импортных DAA.

методы

Пациенты поставляли родовые версии sofosbuvir (SOF), ledipasvir (LDV) и daclatasvir (DCV) от поставщиков в Индии, Бангладеш, Китае и Египте через три клуба покупателей. Выбор DAAs и продолжительность лечения определялись на уровне исходных РНК, генотипе HCV и стадии фиброза. Уровень РНК ВГС у пациентов оценивался как предварительная, во время лечения, в конце лечения (EOT), а затем для устойчивого вирусологического ответа (SVR) в 4, 12 и 24 недели, обычно лечащим клиницистом.

Результаты

В общей сложности 616 пациентов представили результаты: 199 из австралийского клуба покупателей, 205 из клубов покупателей в Юго-Восточной Азии и 212 из восточноевропейских покупателей. Из 616 пациентов, получавших SOF / LDV (35 с рибавирином [RBV]), 276 получали SOF / DCV (61 с RBV). На исходном уровне 61% составляли мужчины, у 52% был генотип ВГС 1, а у 11% был цирроз печени. Средний возраст составлял 44,3 года, а средняя исходная РНК HCV составляла 6,9 log10 МЕ / мл. Быстрая вирусологическая реакция (RVR) наблюдалась у 314/375 (84%) пациентов, получавших лечение. Исходя из имеющихся в настоящее время данных, процент пациентов с РНК HCV ниже нижнего предела количественной оценки (LLoQ) составлял 99% (234/237) при EOT, 99% (299/303) при SVR4 и 99% (247/250) в SVR12.

Выводы

В этом анализе обработка импортированными родовыми DAAs достигала высоких показателей неопределенности РНК HCV в конце лечения и SVR12 у 99% пациентов, оцененных на сегодняшний день. Массовое лечение с помощью общих DAA является приемлемым и экономичным альтернативным путем доступа к лечебным DAAs, где высокие цены на фирменные альтернативы препятствуют доступу к лечению.
Основной текст

Введение

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 71 миллион человек хронически инфицированы вирусом гепатита С (ВГС) во всем мире, причем это число растет, несмотря на наличие эффективного лечения. До 20% хронически инфицированных будут развиваться цирроз и 2-4% гепатоцеллюлярной карциномы (HCC), вызывая более 400 000 смертей в год [ 1 ]. Недавняя стратегия сектора ВОЗ по вирусному гепатиту направлена ​​на сокращение этой смертности на 65% к 2030 году, сценарий возможен только благодаря усилению и целенаправленному лечению [ 2 ].
Комбинации антивирусных препаратов прямого действия (DAA), новых оральных, хорошо переносимых лекарств, могут достигать более 90% устойчивой скорости вирусологического ответа (SVR), которая считается лекарством от HCV-инфекции [ 3]. Важность двух из этих комбинаций привела к их включению в Список основных лекарственных средств ВОЗ в 2016 году: sofosbuvir / ledipasvir (SOF / LDV), в настоящее время рекомендуемый для генотипов HCV 1, 4, 5 и 6 и sofosbuvir / daclatasvir (SOF / DCV) , рекомендуется для генотипов HCV 1, 3 и 4 [ 4 ]. Однако со времени утверждения их FDA только к концу 2016 года пациенты с ВГС были заражены только 1.5 миллионами пациентов с ВГС [ 1 ]. Это низкое отношение к лечению может быть связано с рядом причин, включая высокую стоимость лечения. Цена на 12-недельный курс sofosbuvir в США в настоящее время составляет 84 000 долларов США, несмотря на то, что расчеты, которые показывают, что 12-недельный курс можно получить с прибылью всего за 86 долларов США (рисунок ()) [ 5 , 6 ]. В рамках усилий по расширению доступа в некоторых странах с низким доходом были выданы добровольные лицензии. Эти соглашения прямо запрещают поставки в самые средние и все страны с высоким уровнем дохода, где цены на DAAs остаются высокими [ 7 ].
jve-3-200-g001.gif
jve-3-200-g001.gif (3.41 КБ) Нет просмотров
Рисунок 1. Самые низкие цены на софосвир в отдельных странах

В результате, пациенты во всем мире прибегают к импорту родовых версий DAA, произведенных в Индии, Китае, Бангладеш или Египте, для цен в диапазоне 400-1300 долларов США за 12-недельный курс лечения [ 8 ]. Клубы покупателей были созданы, чтобы выступать в качестве третьей стороны и помогать пациентам в доступе к родовым лекарствам через Интернет. Правила импорта варьируются в зависимости от страны; согласно британскому и австралийскому законодательству, для пациентов разрешено импортировать 3-месячный запас лекарств для личного использования [ 9 , 10 ]. Во многих других странах людям запрещено покупать лекарства за границей, а затем переносить эти лекарства в свою родную страну для их личного использования.
Целью этого наблюдательного ретроспективного исследования было оценить эффективность генерических DAAs, импортируемых пациентами из стран производства через три интернет-клуба покупателей.
Актуальность этого исследования в два раза. В первую очередь, общий импорт для личного пользования обеспечит доступ к DAAs во многих странах, где доступ к лечению остается ограниченным. Во-вторых, эмпирическая оценка результатов лечения импортными генериками, которые не лицензируются внутри страны, может послужить важным примером изучения возможности использования клубов покупателей для других заболеваний, для которых запатентованные методы лечения недоступны из-за высоких цен.

методы

Чтобы определить клубы покупателей во всем мире, мы связались с рядом общественных организаций, которые определили два австралийских клуба покупателей (FixHepC и Hep C Treatment Without Borders), клубы покупателей в Юго-Восточной Азии и восточно-европейский клуб покупателей , Результаты FixHepC были зарегистрированы в другом месте [ 11 ]. Три других клуба покупателей попросили лиц, которые использовали импортированные общие DAA, заполнить стандартизованную форму сбора данных вместе с формой согласия. Этих пациентов обычно лечили с помощью врача в своей стране. В некоторых случаях пациенты были проинформированы о том, какая комбинация DAA берется из онлайн-консультации с координаторами их клуба покупателей.
Собранная информация:
• Демографические данные пациентов, такие как возраст, пол и страна проживания;

• Базовые характеристики болезни, такие как генотип HCV, тяжесть заболевания печени, лечения и доз;

• Планируемые даты начала и прекращения лечения;

• Производитель и маркетолог каждого используемого общего лекарственного средства; а также

• Предварительная обработка уровней РНК HCV во время лечения (RVR), в конце лечения (EOT) и 4, 12 и 24 недели после EOT (SVR4, SVR12 и SVR24, соответственно).


Эти обследования проводились в период с марта 2016 года по март 2017 года. Методы, используемые для оценки тяжести заболевания печени, не были зарегистрированы в вопроснике (например, Фиброскан против биопсии печени). Мы также не регистрировали, были ли пациенты сочетанными с гепатитом В или ВИЧ.
Информация о пациенте была скомпилирована в одну базу данных. Все пациенты, включенные в анализ, дали информированное согласие на совместное использование данных лечения и ответа. Анкеты были разосланы, составлены и проанализированы в рамках исследовательского проекта, проведенного в Imperial College London, Великобритания.
В клубах покупателей были разные меры для «необнаруживаемой» РНК ВГС. РНК HCV <25 МЕ / мл через 12 и 24 недели после лечения принимали за определение SVR12 и SVR24: лечение HCV. Данные были обобщены по типу полученного лечения: sofosbuvir / ledipasvir (SOF / LDV) или sofosbuvir / daclatasvir (SOF / DCV).
Участники были включены только в том случае, если они принимали общие варианты обоих препаратов в комбинированном режиме. В анализ были включены пациенты с данными РНК HCV, полученными в ходе курса DAA. В некоторых случаях пациенты должны были финансировать тестирование РНК ВГС на местном уровне и имели очень ограниченные результаты, доступные при наблюдении.
Эффективность лечения рассчитывали путем деления числа людей, достигающих УВО, на общее количество людей, принимающих каждый режим лечения; 95% доверительных интервалов (CI) рассчитывали с использованием метода Тока.

Результаты

В целом, 616 пациентов были включены в окончательный анализ; 199 из австралийского клуба покупателей, 205 из клубов покупателей Юго-Восточной Азии и 212 - из восточно-европейского клуба покупателей.
Исходные данные приведены в таблице. Пациенты были из 38 разных стран. Данные были доступны по полу для 606 пациентов: 228/606 (38%) были женщинами, тогда как 378/606 (62%) были мужчинами. Данных не было для 10 пациентов. Средний возраст составлял 44,3 года (14-75 лет), а средний уровень РНК HCV в базовой линии составил 6,9 log 10 МЕ / мл; 52% имели генотип 1; 5% генотип 2; 37% генотипа 3; 2% генотипа 4 и 5% генотипа 6. Показатели фиброза METAVIR составили 19% F0, 23% F1, 33% F2, 11% F3 и 11% F4. Наиболее частая продолжительность лечения составила 12 недель.

Таблица 1.
Базовые характеристики

Характеристика Общая
n (%) SOF / LDV
n (%) SOF / DCV
n (%) n (%) SOF / LDV n (%) SOF / DCV
Число участников 616 276 (45) 340 (55)
мужчина 378 (61) 172 (62) 206 (61)
женский 228 (37) 97 (35) 131 (29)
Средний возраст (годы) 44,3 - -
Генотип HCV
Генотип 1 318 (52) 235 (85) 83 (24)
Генотип 2 31 (5) 1 (0) 30 (9)
Генотип 3 227 (37) 6 (2) 221 (65)
Генотип 4 11 (2) 8 (3) 3 (1)
Генотип 5 1 (0) 1 (0) 0 (0)
Генотип 6 28 (5) 25 (9) 3 (1)
Фиброз (оценка METAVIR)
F0 114 (19) 49 (18) 65 (19)
F1 141 (23) 62 (22) 79 (23)
F2 206 (33) 91 (33) 115 (34)
F3 69 (11) 29 (11) 40 (12)
F4 (цирроз) 68 (11) 30 (11) 38 (11)
Рибавирин
Нет RBV 520 (84) 241 (39) 279 (45)
рибавирин 96 (16) 35 (6) 61 (10)
Продолжительность лечения
Медиана (недели) 12,1 12,0 12,1
<12 179 (29) 88 (32) 91 (27)
12-23 (12-13) 378 (61) 165 (60) 213 (63)
≥24 59 (10) 23 (8) 36 (11)
РНК ВГС на исходном уровне
Среднее (log 10 МЕ / мл) 6,9
Среднее (МЕ / мл) 7898550

Нет данных о полах для 10 пациентов

DCV: daclatasvir; HCV: вирус гепатита С; LDV: ledipasvir; SOF: sofosbuvir

Из 616 пациентов 276 (45%) получали SOF / LDV (13% с RBV) и 340 (55%) получали SOF / DCV (61 с RBV). Лекарства были проданы 24 различными компаниями и организациями (Таблица). Большинство (34%) были проданы Cipla Ltd, а 30% (173/572) пациентов принимали DAAs, полученные от Hetero, 5,8% (33/572) от Natco и 4,2% (24/572) от Mylan.

Таблица 2.
Маркетинг препаратов

продавец Количество пациентов
SOF DCV LDV
Cipla 192 89 105
Hetero 182 103 70
Натко 45 17 16
Майлан 41 9 15
West Linfield
Pharmacy
(Compounded API)12 3 11
Sun Pharma 18 9 8
Incepta 8 0 8
Mesochem 10 15 4
Другие 3 9 4
Zydus 22 25 3
Фармацевтическое
здравоохранени 3 0 3
UTH 3 0 3
Китайский API 3 31 1
Biocon 1 1 1
Доктор Редди 1 1 1
Marcyrl 6 5 0
Strides Aklorab 12 2 0
Emcure 5 0 0
Aark
Pharmaceuticals 0 0 0
Augispov 1 0 0
Бексимко 1 0 0
Корпорация
Pharco 1 0 0
Данные недоступны 46 21 23
DCV: daclatasvir; LDV: ledipasvir; SOF: sofosbuvir

Что касается последующих результатов, то по состоянию на 17 июня 2017 года 375 (61%) имели данные для RVR; 237 (38%) для EOT; 303 (49%) для SVR4; 250 (41%) для SVR12 и 97 (16%) для SVR24.
RVR наблюдался у 82% (146/177) пациентов, получавших SOF / LDV и 85% (168/198) пациентов, получавших SOF / DCV. Процент пациентов с РНК HCV <LLoQ составлял 99% (234/237) в конце лечения (EOT), 99% (299/303) SVR4 и 99% (247/250) при SVR12 (таблица).
Таблица 3.
РНК HCV не обнаруживается при наблюдении за режимом лечения

Вирусный статус Общее SOF / LDV SOF / DCV
n / общее количество n / total n (%) n / общее количество n (%)
n (%)

RVR 314/375 (84) 146/177 (82) 168/198 (85)
СРВ 234/237 (99) 108/110 (98) 126/127 (99)
SVR 4 299/303 (99) 131/134 (98) 168/169 (99)
SVR 12 247/250 (99) 104/104 (100) 143/146 (98)
SVR 24 96/97 (99) 30/30 (100) 66/67 (99)
DCV: daclatasvir; LDV: ledipasvir; SOF: sofosbuvir

Результаты SVR12 по генотипу показаны на рисунке (). У пациентов с генотипом 1 HCV 98% (95% ДИ 95-100) имели РНК HCV <25 МЕ / мл при SVR4 и 99% (95% ДИ 96-100) при SVR12. В генотипе 3 показатель SVR4 составлял 99% (95% ДИ 95-100), а SVR12 составлял 98% (95% ДИ 93-100). Размеры образцов для всех других генотипов были небольшими, но у всех пациентов наблюдались показатели SVR4 и SVR12> 99%.
12.gif
12.gif (4.42 КБ) Нет просмотров
Рисунок 2. Процент пациентов с РНК HCV <LLoQ при SVR12


обсуждение

Это обсервационное исследование демонстрирует, что общие DAA, полученные в Интернете, имеют уровни подавления вируса в том же диапазоне, что и исходные лекарственные средства в исследованиях фазы 3 [ 12 ]. В целом у 84% (314/375) пациентов был RVR, 99% (234/237) достигли необнаруживаемой РНК ВГС при EOT, 99% достигли SVR4 (299/303) и 99% (247/250) SVR12. У пациентов с генотипом 1 HCV показатель SVR12 составлял 99% (138/139), а в генотипе 3 SVR12 составлял 98% (95/97). Однако это были результаты анализов на лечение. Только 21% пациентов имели данные о наблюдении, доступные для оценки СВР. Опрос не включал вопросов о прекращении лечения DAA, неблагоприятных событиях или потерях в контроле.
Эти общие методы лечения можно приобрести через клубы покупателей за небольшой процент от цены за фирменные лекарства. Пациенты заплатили 500-1500 долларов США за курс лечения в зависимости от типа и продолжительности лечения. Эти цены контрастируют с розничными ценами sofosbuvir до 84 000 долларов США на 12-недельный курс лечения в США. Однако следует отметить, что большинство поставщиков лечения ВГС в США предлагают значительные скидки от этой цены в размере 84 000 долларов США - размер этих скидок обычно остается конфиденциальным, и его трудно оценить.
Наш анализ ограничен из-за его наблюдательного характера и отсутствия его контрольной группы. Поскольку лечение и исследования основывались только на клинических целях, фармакокинетические меры, которые обычно используются для оценки общей биоэквивалентности, не были получены. Кроме того, данные по безопасности не были собраны в этом анализе, и причины, касающиеся потери последующих наблюдений, не были зарегистрированы. Более подробный анализ клуба покупателей FixHepC, представленный в 2017 году, показал общий показатель УВО 90%, при этом менее 1% пациентов потеряли контроль за РНК ВГС в моменты времени СВР [ 13 ].
Введение DAAs было довольно недавним, и функция клубов глобальных покупателей только начинает появляться. Этот анализ был ограничен его небольшим размером выборки и поэтому является нерепрезентативным из менее распространенных генотипов HCV. Следовательно, это исследование можно рассматривать как экспериментальное исследование эффективности дженериков и будет обновляться по мере роста клубов покупателей и получения большего количества данных.
Высокая эффективность общих DAAs, наблюдаемых в этом анализе, не была неожиданностью. Несколько компаний, которые в настоящее время производят родовое софосбувир, лицензируются Gilead, что обеспечивает им полную передачу технологии производства [ 14]. Кроме того, производственные процессы многих компаний были сертифицированы национальными регулирующими органами. К таким компаниям относятся Mylan, Natco и Cipla Ltd. Многие компании также предоставляют западным рынкам другие лекарства [ 14 ]. Группа экспертов по обзору Глобального фонда перечислила четыре генерических версии sofosbuvir, которые будут использоваться в ее программе лечения, одна из которых Mylan и другая из Hetero Labs Ltd [ 15]. Есть опасения по поводу возможности контрафактных препаратов, однако результаты этих клубов покупателей не показали никаких доказательств того, что это верно на рынках. Кроме того, риск поддельных генерических DAA не должен быть больше, чем риск более дорогостоящих запатентованных лекарств, которые имеют больший финансовый стимул для подделки [ 7 ].
В настоящее время препараты ВГС включены в программу предквалификации ВОЗ (WPP) [ 16 , 17 ]. WPP приводит к быстрой закупке более дешевых высококачественных лекарственных препаратов, которые оптимизируют результаты лечения и использование ресурсов [ 18] для расширения лечения ВГС. Предоставление предварительной квалификации поможет клубам покупателей, гарантируя целостность цепочки поставок и обеспечивая заверения пациентам с ВГС, которые отправляют свое лечение от родовых производителей.
Хотя важно исследовать качество импортируемых дженериков, остаются вопросы о том, как медикаментозное лекарство может быть практически использовано в системах здравоохранения. Это включает в себя регулирование и мониторинг онлайн-родового рынка при сохранении прав интеллектуальной собственности.
Часть успеха австралийских, восточноевропейских и юго-восточных азиатских клубов покупателей является результатом тщательного мониторинга пациентов во время лечения, в дополнение к имеющимся советам и пошиву лечения для потребностей каждого человека. Большинство онлайн-поставщиков требуют рецепта письменного врача для покупки лекарств DAA, хотя есть некоторые сайты, продающие общие вакцины для HCV для импорта, без необходимости в рецепте. Тем не менее, в Великобритании многие врачи не уверены в эффективности общих антивирусных препаратов и не желают назначать и контролировать пациентов, использующих общие препараты, опасаясь, что они могут потерять свои лицензии [ 19]. Авторы рекомендуют, чтобы врачи лучше информировались о законности рекомендаций, назначении и контроле пациентов на импортированных родовых лекарствах.
Пациенты получают противоречивые рекомендации относительно безопасности лекарств, приобретенных в Интернете. Австралазийское общество по ВИЧ, вирусологическому гепатиту и сексуальной медицине (ASHM) признает общие DAAs как жизнеспособный вариант для пациентов [ 20 ], тогда как Агентство по медицине и регулированию лекарственных средств Великобритании подчеркивает свою озабоченность по поводу контрафактных препаратов [ 19]. Швейцарские эксперты по вирусному гепатиту (SEVhep) признали, что большое количество пациентов купило лекарство от ВГС в Интернете и разработали рекомендации о том, как пациенты могут безопасно обращаться к генерическим DAAs. В дополнение к этому швейцарская страховая медицинская компания Concordia включила в план медицинского страхования гепатит С, который возмещает до 75% стоимости лекарств, импортируемых из клуба покупателей FixHepC [ 21 ].
Кроме того, законность импорта лекарств для личного использования отличается на международном уровне [ 22 ]. Клубам покупателей сложно защищать эти законы, и сделать их более явными, чтобы интернет-покупаемые лекарства были прозрачными в своих услугах и транзакциях.
В заключение, лечение легально импортированных генерических DAA, приобретенных через клубы онлайн-покупателей, достигло высоких показателей необнаруживаемой РНК ВГС в конце лечения, и УВО у 99% пациентов, оцененных до настоящего времени. Наблюдаемая эффективность аналогична проведенной в фазе 3 испытаниям фирменных лекарств. Массовое лечение с использованием существующих общих DAA является приемлемой и экономичной альтернативой для доступа к целебным DAAs, в то время как высокие цены на фирменные DAAs ограничивают доступ к лечению. Результаты этого анализа отдельных клубов покупателей не могут быть доказаны, чтобы доказать, что все лекарства для гепатита С, приобретенные в Интернете, будут иметь такое же высокое качество. Каждый новый поставщик или клуб покупателей должен быть тщательно оценен, чтобы обеспечить качество полученных лекарств.

Вернуться в «Новости»

Кто сейчас на форуме (по активности за 5 минут)

Сейчас этот раздел просматривают: 5 гостей