Софосбувир на основе схемы для лечения хронического гепатита С в тяжелой почечной дисфункции

Описание: Новости о медицине, препараты, отзывы о компаниях

Administrator 2
Автор темы, Администратор
Администратор
Administrator 2
Автор темы, Администратор
Администратор
Репутация: 0 (+0/−0)
Лояльность: 3 (+3/−0)
Сообщения: 224
Зарегистрирован: 17.04.2017
С нами: 7 месяцев 6 дней

#1 Administrator 2 » 21.05.2017, 09:37

Софосбувир (SOF) является ингибитором неструктурная 5B полимеразы с активностью во всех вируса гепатита С (HCV) генотипов и является основой многих схем лечения анти-HCV. СФБ преобразуется в неактивные метаболиты , которые подвергаются почечной экскреции. Пациенты с предполагаемой скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл / мин / 1,73 м 2 может наблюдаться повышение воздействия лекарственного средства и , таким образом , потенциально токсические наряду со снижением эффективности за счет снижения дозы или отмены препарата. Это один-центр исследования оценки безопасности и эффективности схем СФБ на основе у пациентов с тяжелой почечной дисфункции, определяется как СКФ <30 мл / мин / 1,73 м 2 , в том числе и те , которые получают параллельное гемодиализ. Данные были получены от пациентов с HCV и тяжелой почечной дисфункции , которые начали полную дозу (400 мг) SOF на основе противовирусной терапии ± рибавирин в период с апреля 2014 года по февраль 2016 года Медицинская документация были рассмотрены для демографии, истории болезни, лабораторных, рентгенологических изображений, эхокардиографию , состояние трансплантата и печени патологические. Были определены двадцать девять пациентов; 12 имели цирроз и 4 из них были декомпенсированный цирроз. Четырнадцать пациентов прошли трансплантацию печени и / или почек и были на кальциневрина ингибиторов, с 42% требует увеличения дозы или уменьшается во время лечения. Все пациенты достигли снижения вирусной нагрузки на лечение, и 97% имели устойчивый вирусологический ответ на 12 недель после лечения. Там не было никаких ранних непланового лечения. Одна смерть произошла доочистка от не-ST инфарктом миокарда с подъемом у пациента с историей болезни коронарной артерии и ишемической кардиомиопатии. Вывод : схемы SOF на основе появляются безопасно в широком диапазоне больных с тяжелой почечной дисфункции, в том числе с декомпенсированным циррозом печени и пересадка печени. Для того, чтобы подтвердить эти ретроспективные результаты, перспективные исследования , которые включают в ССО и SOF метаболита измерений в сочетании с предполагаемым серийным мониторингом электрокардиограммы и эхокардиографий необходимы. ( Гемодиализ связь 2017; 1: 248-255)
Сокращения
CHF
хроническая сердечная недостаточность
CNI
ингибитор кальциневрина
CTP
Ребенок-Turcotte-Pugh
ЭКГ
ЭКГ
СКФ
По оценкам скорость клубочковой фильтрации
HCV
Вирус гепатита С
ФВ
фракция выброса левого желудочка
MPGN
Мембранопролиферативный гломерулонефрит
рибавирин
рибавирин
SOF
софосбувир
SVR
устойчивый вирусологический ответ
Введение

Хронический вирусный гепатит С (HCV) инфекция является основной причиной хронического заболевания печени и гепатоцеллюлярной карциномы и затрагивает около 3% населения мира. Распространенность ВГС - инфекции выше у пациентов со значительным заболеванием почек, особенно у пациентов , получающих гемодиализ. Важно отметить, что ВГС печени , связанных заболеваемости и смертности , как представляется, выше у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности , чем в общей популяции. В Соединенных Штатах, распространенность ВГС у пациентов , получающих диапазоны гемодиализа от 5% до 13% в зависимости от региона оценивается. [ 1 ] Терминальная стадия заболевания почек связано с повышенным риском для всех причин и печени , связанных с смертности по сравнению на население в целом. [ 2, 3 ]

Софосбувир (СФБ) является ингибитором неструктурных 5B - полимеразы с активностью во всех генотипах HCV и является основой многих схем лечения анти-HCV. СФБ сначала превращают в фармакологически активную форму в печени , а затем в неактивный метаболит , который подвергается почечной экскреции. Это создает особую проблему для использования ССО у больных ВГС со значительным заболеванием почек. По сравнению с теми , с нормальной функцией почек, воздействие ССО составляет 450% выше у пациентов с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл / мин / 1,73 м 2 . [ 4 ] В результате, использование SOF не рекомендуются у пациентов , получающих гемодиализ или с СКФ <30 мл / мин / 1,73 м 2 .

Безопасность и эффективность SOF-содержащие схемы HCV были официально оценены в более чем 10000 пациентов в регистрационных исследованиях [ 5, 6 ] и реальные когорты. [ 7-9 ] В целом, использование SOF кажется безопасным с некоторой незначительной токсичностью сообщила. Однако потенциал кардиотоксичность сообщались у пациентов , принимающих SOF наряду с амиодарон. [ 10 ] Кроме того, кардиотоксичность была сообщена для другого ингибитора NS5B (BMS-986094), и это предотвратить дальнейшее расследование вне фазы 2 испытаний. [ 11 ] Учитывая повышенный воздействие SOF в тяжелой почечной недостаточности, остается неясным , если это может привести к увеличению сердечно - сосудистой токсичности. Целью данного исследования является отчет о безопасности и эффективности опыта нашего центра с использованием полной дозы схемы SOF на основе у пациентов с СКФ <30 мл / мин / 1,73 м 2 .
Пациенты и методы

У пациентов с хроническим гепатитом С и СКФ <30 мл / мин / 1,73 м 2 с или без гемодиализа , обработанного с полной дозой (400 мг) СФБ на основе противовирусной терапии с или без рибавирина (рибавирин) были ретроспективно идентифицированы из базы данных пациентов с HCV , которые лечились в двух дочерних амбулаторных клиниках печени, в том числе центр трансплантации университета и больницы клиники округа, в период с апреля 2014 года по февраль 2016 года исследование было одобрено университетом советом Institutional Review Вашингтон. Медицинская документация были рассмотрены для демографии, истории болезни, лабораторных, рентгенологических изображений, эхокардиографию, состояние трансплантата и печени патологических результатов. Почечная функция была измерена предварительная обработка и доочистка. СКФ была рассчитана с использованием модификации диеты в исследовании уравнения почечных заболеваний. [ 12, 13 ] предварительная обработка СКФ была основана на измерении креатинина в сыворотке крови до начала терапии HCV, и после лечения СКФ были основан на измерении креатинина сыворотки , полученном по меньшей мере , 12 недель после завершения терапии. Улучшение функции почек определяется как СКФ> 30 мл / мин / 1,73 м 2 доочистки. Стадия фиброза была определена с помощью биопсии печени или неинвазивных методов. Наиболее надежное испытание Фиброза доступно было сообщено на основе следующей иерархии: биопсии печени> переходные эластографии> тестирование fibrosure> аспартатаминотрансферазу индекса соотношения тромбоцитов. У больных с историей печеночной энцефалопатии, асцит, или варикозного кровотечения были классифицированы как фиброз стадии 4 и подразделен на основе детей Теркотт-Пью (CTP) балла. Предварительная обработка вирусная нагрузка была определена как наиболее недавней гепатит С РНК , полученной количественной оценкой до начала терапии HCV; устойчивый вирусный ответ (СВР) был определен после лечения гепатита С РНК количественному, который был получен по крайней мере , через 12 недель после завершения терапии. Медицинские записи была рассмотрены на наличие болезни сердца до, во время или после лечения ВГС. Болезни сердца был классифицирован как застойная сердечная недостаточность (ХСН), клапанной болезни сердца, инфаркта миокарда, или аритмии. Были рассмотрены Эхокардиограммы и электрокардиограммы (ЭКГ) , выполненные в течение 5 лет от начала лечения. Для целей данного исследования, CHF был определен как базовый уровень левого желудочка фракция выброса (ФВ ЛЖ) из <55% у пациентов без цирроза или <60% у пациентов с циррозом. Стандартные параметры ЭКГ от имеющейся предварительной обработки и доочистки электрокардиографов были сведены в таблицу, которая включает интервал PR, длительность QRS и интервал QT / QTc. Длительная интервала QT была определена как (формула Bazett в) QTc из> 440 миллисекунд у мужчин или> 460 мс у женщин. Причину заболевания почек определяли с помощью отчета биопсии или по документации от лечащего почек поставщика. Побочные эффекты были идентифицированы с помощью диаграммы документации на протяжении всего лечения. Любое событие , которое произошло на лечение собирали и сообщили , независимо от необходимости вмешательства.
Результаты

Мы выявили 29 пациентов с СКФ <30 мл / мин / 1,73 м 2 , которые лечились с полной дозой схемы ССО на основе в период с апреля 2014 года по февраль 2016 года Исходные характеристики представлены в таблице 1 , которая показывает , что идентифицированный когорты клинически неоднородна. Три пациента имел класс CTP - C цирроз, у 2 класса СТР В циррозе и 8 был CTP цирроз. Двенадцать пациентов подверглись трансплантации печени, 3 подверглись трансплантации почки, и 19 были эхокардиограмм для обзора. В этиологии болезни почек включала сахарный диабет, гипертонию, гломерулонефрит, токсичность кальциневрин, гепаторенальный синдром, гломерулонефрит Мембранопролиферативного (MPGN), постстрептококковый гломерулонефрит, тромботический микроангиопатии, почечную агенезию и хронический активный тубулоинтерстициальный нефрит.

Таблица 1. Демографические данные пациентов

ЛЕЧЕНИЕ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ БЕЗОПАСНОСТЬ

Все 29 пациентов прошли полный курс либо 8, 12 или 24 недель лечения с 400 мг SOF на основе схемы с. Уменьшенная доза СФБ или дозировки интервал не был использован в любом из пациентов, получающих диализ. Сорок три процента (12/28) пациентов были резистентными предыдущими лечения. Конец реакции на лечение составила 100% (29/29), и СВР по крайней мере, через 12 недель после завершения терапии была достигнута на 97% (28/29) пациентов. Один пациент не имел 12 недель после лечения вирусной нагрузки в связи со смертью через 2 недели после завершения терапии.

Только 4 больных получали схемы, содержащие рибавирин, и все эти пациенты разработали ухудшение анемии. Исходные дозы рибавирина были переменными: 200 мг через день (1 пациент), 200 мг ежедневно (2), и 1000 мг в день (1). Гемоглобин контролировали каждые 1-2 недели у этих больных, и анемия произошла около недели 3 у 3 больных. В 2-х пациентов, анемия решена с уменьшением дозы и эритропоэтина-стимулирующих агентов; 1 пациент требуется доза прекращения. Пациента на каждом другой день дозировании было в состоянии быть увеличено до ежедневной дозировки при лечении 4-е неделе, и это поддерживалось через продолжительность терапии.

Средняя СКФ и креатинина предварительной обработки в тех пациентов , не получающих диализ 22,2 мл / мин / 1,73 м 2 и 3,1 мг / дл, соответственно. Средняя СКФ и креатинина после лечения составила 20 мл / мин / 1,73 м 2 и 3,3 мг / дл, соответственно, не проявляя никаких существенных изменений в функции почек ( P  = 1,0). У двух пациентов с СКФ <30 мл / мин / 1,73 м 2 от MPGN и оба с циррозом , но не на диализе имели улучшение в их доочистки СКФ до> 60 мл / мин / 1,73 м 2 и 31 мл / мин / 1,73 м 2 . Кроме того, у 2 пациентов, перенесших трансплантацию печени, были на гемодиализе, и были с и без цирроза имели заметное улучшение в доочистки СКФ до 38 мл / мин / 1,73 м 2 и> 60 мл / мин / 1,73 м 2 , соответственно, и были в состоянии прекратить гемодиализ (рис. 1 ).

Рисунок 1.
Рисунок 1. Открыть в фигурном просмотраСкачать Powerpoint слайд
Результаты после обработки с 400 мг SOF на основе схемы с. (А) Предварительная обработка и доочистки уровни креатинина у больных с исходной СКФ <30 мл / мин / 1,73 м 2 (•) и 2 пациентов , получающих диализ , который улучшенный (▴). Там не было никаких статистически значимых изменений уровня креатинина или СКФ после лечения. (Б) Предварительная обработка и доочистка СКФ у больных с исходной СКФ <30 мл / мин / 1,73 м 2 (•) и 2 пациентов , получающих диализ , которые улучшенный ((▴). Два пациента с MPGN имели улучшение в их доочистки оценкам клиренс креатинина до> 60 мл / мин и 31 мл / мин. Там не было статистически значимых изменений в креатинина или СКФ после лечения у пациентов без цирроза (п = 7, сплошные линии), компенсированный цирроз (п = 1, пунктирные линии), или декомпенсированный цирроз печени ( п = 3, пунктирные линии). Два пациентов , которые были реципиентов печени с почечной недостаточностью от гепаторенального синдрома и которые получали гемодиализ было заметное улучшение в их доочистки СКФ до 38 мл / мин / 1,73 м 2 и> 60 мл / мин / 1,73 м 2 . Оба были в состоянии прекратить гемодиализ.
Были 8 пациентов с компенсированным циррозом. Все, кроме одного из этих пациентов получали диализ до начала терапии HCV. Там не было статистически значимого изменения функции почек до или после лечения в этой группе.

Были 4 пациентов с декомпенсированным циррозом печени: 3 были СТР классификации С, 1 был CTP В. Один из пациентов CTP-C также подверглись трансплантации печени. Там не было статистически значимого изменения функции почек до или после лечения в этой группе.

Были 11 пациентов, перенесших трансплантацию печени; 2 также имели цирроз печени (1 пациент был CTP - А, 1 СТР С). Средняя СКФ и креатинина предварительной обработки был 11,72 мл / мин / 1,73 м 2 и 5,76 мг / дл, соответственно, а средняя СКФ и креатинина после лечения был 15,75 мл / мин / 1,73 м 2 и 7,2 мг / дл, соответственно, нет статистически существенное изменение функции почек ( Р  = 0,65). Тем не менее, пациент , который имел СТР С циррозом имел доочистку улучшения в СКФ до 38 мл / мин / 1,73 м 2 и был в состоянии прекратить гемодиализ.

Были 3 пациентов, перенесших трансплантацию почки; 2 из этих пациентов также имели CTP цирроза. Средняя СКФ и креатинина предварительной обработки был 12,67 мл / мин / 1,73 м 2 и 5,41 мг / дл, соответственно, а средняя СКФ и креатинина после лечения был 14,33 мл / мин / 1,73 м 2 и 6,17 мг / дл, соответственно, нет статистически существенное изменение функции почек ( Р  = 0,84).

Уровни иммуносупрессии и дозы были оценены предварительная обработка и доочистка у пациентов, которые имели по пересадке органов. Все пациенты получали ингибитор кальциневрина (НКП) основе иммуносупрессии; 1 пациент получал циклоспорин, а остальные получали циклоспорин. Никакие существенные различия в уровне CNI не наблюдались после лечения по сравнению с уровнями проверяемых до начала терапии. Тем не менее, 42% пациентов их дозы CNI снижается (3/14) или увеличение (3/14) во время приема терапии HCV.

Предварительная обработка ЭКГ были доступны для 86% (24/28) когорты, тогда как только 25% (7/28) имел доочистки ЭКГ доступны. Большинство когорты было незаметная предварительной обработка ЭКГ чтения в обычном режиме (12/24), гипертрофии левого желудочка, или возможной гипертрофию левого желудочка (4/24). Результаты, определенные на ненормальной предварительной обработке ЭКГ включали длительное QT (5/24), доказательство предварительного инфаркта миокарда (2/24), фибрилляции предсердий (1/24), и постоянный электрокардиостимулятор (1/24). Длительная QT была повсеместно мягкая, ни один пациент не имея QT или QTc> 500 мс. Наличие длительного QT не было связано с повышенным риском развития побочных эффектов. Нет новые или ухудшение исходных данных ЭКГ были выявлены на имеющейся доочистке ЭПР.

Предварительная обработка эхокардиографии были доступны для 71% (20/28) когорты. ФВ колебалась от 43% до 72%. Были у 3 пациентов с правой болезнью сердца, у 5 пациентов с левой болезнью сердца, и 4 пациентов соответствовали критериям исследования для диагностики ХСН до начала лечения. Был один случай сердца, связанных у пациента на гемодиализе с циррозом печени, ХСН с предварительной обработкой ФВ 55% с умеренно дилатационной левого желудочка, а также с ишемической болезнью сердца с кардиостимулятором. Пациент имел возвышение, не ST инфаркт миокарда и умер через 2 недели после завершения 12-недельный курс лечения. Эхокардиограмма сделана в момент завершения лечения показала ФВ 37% и умеренно дилатационный левый желудочек с нарушениями движения стенки.
обсуждение

Использование SOF для лечения ВГС в условиях значительной почечной дисфункции продолжает быть проблемой из - за беспокойства по токсичности от восстановленного метаболита зазора SOF. Это ретроспективное исследование основывается на ряде небольших исследований предполагая , что SOF на основе схемы можно безопасно и эффективно использоваться у больных с тяжелой почечной дисфункции, в том числе тех , кто получает гемодиализ, те , с декомпенсированным циррозом печени, а также те , которые подверглись печени и / или пересадка почки . [ 14, 15 ]

Все пациенты в этом исследовании достигнуто подавление репликации вируса после лечения с 97% достижения УВО. Это исследование включало традиционно трудно лечить пациент, с 43% будучи ранее обработанные нереспондент и 52% из них являются либо получателями пересадки или имеющей декомпенсированный цирроз. Частота УВО в данном исследовании , выигрывает по сравнению с теми , сообщалось в других исследованиях, что широко варьировать от 67% до 100% [ 16-23 ] (табл 2 ). Некоторые аспекты этих других исследований , возможно, способствовали снижению ставок СВР, в том числе с использованием уменьшенной дозы SOF [ 18-20 ] и использование схем с меньшим потенциалом для достижения УВО, таких как SOF / рибавирином и SOF / пегилированного интерферона / рибавирин. [ 16, 17 ]

Все пациенты заполняли либо 8, 12 или 24 недели лечения, а также сообщили , побочные эффекты были редки. Анемия разработана у 4 пациентов , получавших рибавирин и улучшенных либо снижения дозы или прекращения приема рибавирина. Был один случай сердца , связанные , что произошло на примерно 12 недель терапии у пациентов с циррозом и ранее существовавшего CHF, ишемической болезнью сердца на гемодиализе, базовые ФВ 55%, а также отмечен ухудшение ФВ до 36% в конце лечения в условиях не-ST инфарктом миокарда с подъемом. Для большинства пациентов, в том числе с декомпенсированным циррозом и предыдущей печенью или почками трансплантацией, функция почек оставалась неизменной до и после лечения гепатита С с СФБОМ на основе режима. Были у 3 пациентов , которые имели 1-кратного до 2-кратное увеличение креатинина по сравнению с исходным в конце лечения (рис. 1 ). Это было связано с шести до падения восемь пунктов в СКФ , но никаких существенных изменений в сыворотке крови электролитов, сообщает диурез, или альбумин. Вполне возможно , что эти изменения могут быть связаны с повышенным воздействием SOF метаболитов, что подчеркивает необходимость для потенциальных фармакокинетических исследований оценки различных SOF доз и режимов дозирования у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией. Были 4 пациентов с заметным улучшением почечной функции после завершения лечения, с 2 пациента в состоянии прекратить гемодиализ.

Стоит отметить , что ухудшение функции почек сообщались у пациентов , получающих SOF на основе схемы , которые имеют умеренное нарушение функции почек [ 16 ] или перенесшая трансплантация почки. [ 24 ] Поскольку никакого контроля не был доступен для этих исследований, трудно приписать ухудшение функции почек , чтобы SOF воздействия против естественного прогрессирования заболевания. Кроме того, в других исследованиях с участием реципиентов почечного трансплантата не сообщают ухудшение функции почек с SOF на основе схем в этой популяции. [ 25, 26 ]

Другие исследования, которые оценивали безопасность и эффективность схем на основе СФБА у больных с тяжелой почечной недостаточностью приведены в таблице 2 . На момент этой публикации и в меру наших знаний, результаты были зарегистрированы в общей сложности 150 пациентов с тяжелой почечной дисфункцией , обработанной схемой ССА на основе. Наиболее распространенный побочный эффект сообщались в других исследованиях была анемия в связи с использованием рибавирина.

Умеренно длительное QTc было отмечено у 21% пациентов перед началом СФБ на основе терапии; Однако, не было достаточного количества доочистки данных ЭКГ для обоснованной оценки кардиотоксичности в этом исследовании. Учитывая повышенное воздействие SOF метаболитов в тяжелой почечной недостаточностью и потенциальный риск кардиотоксичности, существует потребность в перспективных исследованиях, оценивающих QTc с течением времени у больных с тяжелой почечной дисфункцией, получающих терапию SOF основе.

Было несколько ограничений нашего исследования. Ретроспективный дизайн и маленький образец размер не позволяет контролировать для других переменных, таких как схемы лечения, стадия фиброза печени, генотип, состояние трансплантата, степень компенсации цирроза или медицинских сопутствующие заболевания. Было один серьезные кардиальные события в нашем исследовании, но мы не смогли сделать какие-либо выводы о безопасности SOF схем у пациентов с основной болезнью сердца из-за эти ограничения.

Клинические наблюдения и опыты этого исследования показывают , что полная доза схемы ССО на основе могут быть терпимы и эффективен у пациентов со значительным заболеванием почек с циррозом печени и / или претерпев печени или трансплантации почки и без. Наши данные особенно привлекательные для лечения посттрансплантационного рецидива HCV. [ 14 ] Почечная недостаточность часто встречается у реципиентов трансплантации печени и затрудняет решение для лечения. Хотя есть схемы лечения ВГС в оценке [ 27 ] и утверждено [ 28 ] для применения у пациентов с СКФ <30 мл / мин / 1,73 м 2 , схемы СФБ на основе часто предпочтительны у пациентов, перенесших трансплантацию печени из - за высокой эффективности и меньше возможностей для взаимодействия с другими лекарственными препаратами. [ 15 ] результаты исследования также представляют особый интерес в тех , с классом CTP B или C цирроза , как только схемы лечения SOF основе в настоящее время одобрены продуктами и лекарствами США в этой группе населения. Наконец, результаты также свидетельствуют о том , что в избранной популяции пациентов, таких как пациенты с HCV-индуцированной MPGN, ликвидации гепатита С может значительно улучшить основную функцию почек и предотвратить или уменьшить необходимость диализа. Перспективные исследования необходимы для подтверждения наших выводов, которые предполагают , что ССО на основе режимы являются безопасными и эффективными у пациентов с почечной дисфункцией.

источник http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep4.1035/full

Вернуться в «Новости»

Кто сейчас на форуме (по активности за 5 минут)

Сейчас этот раздел просматривают: Administrator 2 и 13 гостей
Боты: Yahoo [Bot]