Лабораторные биомаркеры для улучшения оценки причинности при травме печени, вызванной наркотиками

Описание: Новости о медицине, препараты, отзывы о компаниях

Administrator 2
Автор темы, Администратор
Администратор
Administrator 2
Автор темы, Администратор
Администратор
Репутация: 0 (+0/−0)
Лояльность: 3 (+3/−0)
Сообщения: 221
Зарегистрирован: 17.04.2017
С нами: 7 месяцев 4 дня

#1 Administrator 2 » 29.08.2017, 09:49

Сокращения
ALT
аланинаминотрансфераза
APAP
ацетаминофен
CSF-1
Колониестимулирующий фактор-1
DILI
вызванная лекарством травма печени
ELISA
Фермент-связанный иммуносорбентный анализ
GLDH
Глутаматдегидрогеназа
HMGB1
Группа с высокой мобильностью-1
ЖХ-МС / МС
жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия
ПЦР
полимеразной цепной реакции
RUCAM
Метод оценки причинно-следственных связей в Руссель-Уклаф

Оценка причинно-следственной травмы, вызванной наркотиками, и необходимость новых биомаркеров

Лекарственное повреждение печени (DILI) представляет собой серьезную проблему для здоровья, связанную со значительным заболеванием и смертностью пациентов. В рамках разработки лекарств истощение, вызванное DILI, происходит на всех этапах трубопровода, от доклинического тестирования до клинических испытаний до рынка. DILI в значительной степени подразделяется на две основные формы: внутреннюю и индивидуальную. В случаях, когда частота является высокой как у животных, так и у людей, DILI считается неотъемлемой частью того, что предполагается, что он вызван прямым гепатоцеллюлярным повреждением. Идиосинкразический ДИЛИ встречается редко у восприимчивых лиц, подвергающихся действию терапевтических доз, но может представлять собой серьезную неблагоприятную лекарственную реакцию [ 1].] Это следует учитывать у пациентов, у которых были нарушенные тесты функции печени, вторичные по отношению к введению потенциально гепатотоксического агента. Идиосинкразический ДИЛИ непредсказуем из-за сложного характера механизмов заболевания.

В настоящее время диагноз DILI основан на исключении. Исключение других дифференциальных причин и понимание временной зависимости от назначения потенциального гепатотоксина являются краеугольным камнем для установления диагноза ДИЛИ. Для оценки причинности различные методы, такие как метод оценки причинно-следственных связей между Roussel-Uclaf (RUCAM) или подход, основанный на консенсусе, являются двумя основными используемыми механизмами. [ 2 ] Несмотря на относительную силу, каждый механизм также связан с рядом ограничений. Основной компонент этих методов оценки причинности основан на использовании небольшой, но регулярно измеренной панели маркеров, таких как аминотрансферазы (аланинаминотрансфераза [ALT] и аспартатаминотрансфераза), щелочная фосфатаза и общий билирубин [ 3].]

Вызовы, связанные с этими современными биомаркерами, заключаются в том, что их возвышения не ограничиваются человеческим DILI и могут возникать при других формах заболевания печени, а также при сердечных или скелетных повреждениях. [ 4] Повышение этих маркеров часто задерживается в природе, и в естественном ходе этого заболевания существует ограниченное понимание их кинетики. Примечательно, что у этих в настоящее время биомаркеров отсутствует фундаментальная механистическая основа. Более того, они не позволяют прогностическую информацию, поскольку уровни циркуляции не отражают фактическую степень поражения печени и могут часто возникать в клинических испытаниях без деградации до серьезной гепатотоксичности. Поэтому новые лабораторные биомаркеры или тесты, которые могут быть применены к диагностическим или прогностическим алгоритмам, которые прогнозируют клинический курс DILI, значительно облегчат управление острым DILI и окажут поддержку уже используемым методам оценки причинности.

Специфический диагноз DILI затруднен, поскольку в настоящее время нет конкретного или объективного теста. За исключением аддуктов белка ацетаминофена (APAP), нет специфической неинвазивной диагностики DILI. [ 5 ] В дополнение к этому были разработаны различные методы на основе силиконов , чтобы понять восприимчивость к DILI на уровне препарата Путем корреляции физико-химических свойств с серьезностью вызванной травмы [ 6 ]. Поэтому были предприняты значительные усилия для выявления и разработки новых биомаркеров, которые могут информировать механическую основу DILI и обеспечивать потенциальные меры для управления пациентами (рис. 1 и 2). Из-за многофакторного характера DILI ясно, что биомаркера любого размера не подходит для всех. Недавние данные клинических и доклинических исследований описали разработку такого подхода на основе панелей, который включает в себя как циркулирующие биомаркеры, так и методы скрининга на клеточной основе для управления или из-за повреждения печени, раннего выявления повреждения печени и улучшения механистического понимания, прогностической информации , И определение возбудителя.

1.png


Многофакторный характер механистической основы человеческого ДИЛИ.

2.png

Измерение правильного биомаркера в нужное время у подходящего пациента для дальнейшего понимания оценки причинности и управления пациентами. Уроки, извлеченные из гепатотоксичности ацетаминофена в качестве парадигмы.

Недавнее внимание в литературе было сосредоточено на разработке биомаркеров микроРНК, поражающих печень. Перспективные кандидаты дали микроРНК-122 (мир-122). Экспрессия mir-122 исключительно для гепатоцита и составляет 75% от общего содержания miRNA в печени. Клинические, доклинические и in vitro исследования продемонстрировали, что отметки mir-122 могут быть обнаружены ранее, чем изменения в традиционных маркерах гепатотоксичности или гибели клеток. Результаты этих исследований в 2 раза: (1) mir-122 над подъемами ALT может помочь в диагностике повреждения печени, и (2) повышенная чувствительность этого биомаркера во временном смысле по сравнению с используемыми в настоящее время индикаторами Ранее выявлять повреждение печени и лечение помощи и стратификацию риска. [ 7, 8 ]

Считается, что механистическая основа DILI может в значительной степени информировать потенциальные терапевтические стратегии и способствовать прогностической детерминации. Количественное определение уровней циркуляции кератина-18 промежуточной нити или формы кератина-18 с каспазой было продемонстрировано при заболевании печени, а относительное количество этих маркеров, отражающее полную гибель клеток и апоптоз, было информативным для мониторинга режима гибели клеток Динамика во время гепатотоксичности APAP и пособничество в прогнозе [ 9 ]. Учитывая важность митохондрий в регулировании режима смерти клеток, недавние исследования показали, что мониторинг циркулирующих биомаркеров, связанных с этим, может дополнительно информировать о механизме гепатотоксичности у человека и мыши, а также обеспечивать Улучшенная прогностическая информация.

Активация воспалительных путей является отличительной чертой многих острых и хронических заболеваний печени. Они представляют собой важные механистические шаги в развитии травм или восстановления, которые регулируют ответы пациентов и результаты. Идентификация ключевых посредников этих событий также дала потенциальные биомаркеры и цели для терапевтического вмешательства для ДИЛИ, которые по своей сути связаны с механизмом заболевания и могут обеспечить улучшенную прогностическую информацию. Группа повышенной мобильности box-1 (HMGB1) является сигналом эндогенной опасности, который сидит на пересечении между стерильным и инфекционным иммунитетом и имеет жизненно важное значение для связывания гибели клеток с воспалением. Условный нокаут HMGB1 и его нацеливание с моноклональными антителами защищают мышей от вызванного лекарством острого повреждения печени. [ 10, 11] Специфические изоформы HMGB1 (например, его ацетильная форма) были продемонстрированы для информирования о спонтанно выживших пациентах или необходимости пересадки печени, вторичной по сравнению с передозировкой APAP. [ 9 ] Воспалительные реакции служат для восстановления нормальной печеночной архитектуры и содействия регенерации. Один из ключевых посредников, колониестимулирующий фактор-1 (CSF-1), регулирует эти события, способствуя усилению функциональности макрофагов и фагоцитозу клеточного мусора. Было показано, что его уровни циркуляции следуют противоположной тенденции к ацетил-HMGB1 (повышен у пациентов, переживших передозировку APAP и ниже у тех, кто умирает или нуждается в трансплантации печени). [ 12 ] Поэтому его измерение параллельно с ацетил-HMGB1 представляет собой потенциально Мощная комбинация тестов.

Существенная проблема в определении оценки причинности у пациентов с повреждением печени связана с полифармацией, особенно в тех случаях, когда известно несколько гепатотоксинов. Недавно было продемонстрировано , что новая тестовая система in vitro , MetaHeps, обеспечивает дополнительную ценность для определения возбудителя в случаях полифармации. В этой системе специфичные для пациента моноцит-гепатоцитоподобные клетки (с индуцибельным цитохромом Р450 и активным образованием мочевины) более восприимчивы к цитотоксичности, вызванной подозреваемым лекарственным средством, по сравнению с клетками, полученными от здоровых доноров. Более того, эти клетки, как было продемонстрировано, превосходят оценки RUCAM [ 13 ].
Заключительные замечания

Развитие и зрелость национальных и международных перспективных реестров DILI за последние 20 лет позволили определить полезность этих перспективных кандидатских биомаркеров в случаях индивидуального DILI. Недавние совместные усилия и результаты между консорциумами, такими как Консорциум безопасных и быстрых доказательств (SAFE-T), Консорциум по прогнозированию безопасности (PSTC), Сеть травм печени, вызванная наркотиками (DILIN) и испанский реестр DILI, в сочетании с доклиническими и клиническими исследованиями передозировки АПАП, недавно привело к нормативной поддержке как Европейского лекарственного агентства, так и Управления по контролю за продуктами и лекарствами США для их более систематического использования и дополнительной квалификации [ 14, 15] Дальнейшее развитие этих маркеров в хорошо контролируемых фазах I исследованиях и испытаниях, предназначенных для проверки способности биомаркера направлять уход за пациентами, должно оставаться в центре новых усилий. [ 16 ] Увлекательное предложение и направление будущих исследований для оказания помощи при причинности оценка в человеческом DILI была бы комбинированным подходом к предсказательным клеточным системам in vitro с вышеупомянутыми новыми механическими и печеночными селективными прогностическими биомаркерами, которые будут использоваться параллельно с текущими тестами. Достижения в подходах к программному обеспечению, базам данных и визуализации данных, такие как DILIsym, LiverTox ( www.livertox.nih.gov ) и eDISH (оценка тяжелой гепатотоксичности, вызванной лекарственными средствами), могут дополнительно реализовать обещание этих новых подходов.

Добавлено спустя 36 минут 20 секунд:
Улучшение результатов трансплантации критически больных пациентов с циррозом?
Сокращения
ACLF
Острая хроническая печеночная недостаточность
BMI
индекс массы тела
CANONIC
CLIF Острая хроническая печеночная недостаточность при циррозе
CLD
Клиническое заболевание печени
DCD
умерший донор сердечной смерти
HNOF
госпитализировано, но без нарушения системных систем
Hofs
госпитализированы с нарушением органа или требованием поддержки органов
ICU
отделение интенсивной терапии
LT
Трансплантация печени
NH
не госпитализирован

Пациенты с хронической болезнью печени конечной стадии (CLD) часто ухудшаются с развитием внепеченочных сбоев органов. К ним относятся развитие полноценной энцефалопатии, почечная дисфункция или неудача и гемодинамическая нестабильность, и они связаны с высокой смертностью. Следовательно, в этой группе пациентов часто возникает потребность в госпитализации и поддержке органов поддержки, но спасательная трансплантация печени (ЛТ) редко используется. В недавнем обзоре более 50 000 американских пациентов, перенесших первый ЛТ для CLD в период между 2002 и 2014 годами, только 8% когорты были госпитализированы и нуждались в поддержке органов во время трансплантации [ 1 ].

Ряд факторов лежит в основе редкого использования ЛТ у критически больных пациентов с ХЛД. Признано, что госпитализация и потребность в поддержке органов оказания неотложной помощи оказывают негативное воздействие на выживаемость пациентов; Результаты выживаемости последовательно хуже , чем у реципиентов nonhospitalized [ 1 ] (рис. 1 ). Послеоперационная продолжительность пребывания, использование ресурсов и расходы также значительно увеличиваются. Кроме того, у критически больных пациентов с циррозом практические трудности в проведении неотложной трансплантации, зависимости активного вещества, скудности доноров органов и наличии сепсиса и недостаточности кровообращения часто исключают аварийный ЛТ. [ 2] В недавней австрийской серии критически больных пациентов с циррозом, которым была проведена ускоренная оценка ЛТ и была назначена первоочередная трансплантация, со средним временем ожидания до ЛТ в 24 дня, менее четверти прошли трансплантацию [ 3 ]. В CANONIC (CLIF Острая-на-хронической Отказ печени от цирроза), только 9% из 415 пациентов, госпитализированных с острой хронической печеночной недостаточностью (ACLF), были пересажены в течение 28 дней после приема и 15% в течение 90 дней [ 4].] Трансплантация обычно возможна только у тех, кто оценивается и переводится для трансплантации, прежде чем стать критически больным, а затем только в пропорции, потому что ухудшение и смерть в списке ожидания являются общими. Из 221 канадских пациентов, ожидающих перелома ЛТ, которые ухудшились и нуждались в лечении интенсивной терапии (ОИТ), почти 50% умерли в ожидании операции [ 5 ].

1.png
1.png (23.18 КБ) 17 просмотров

Ранняя смертность после трансплантации, основанная на местоположении до трансплантации. Объединенная сеть для обмена данными о органах с первой печенью только с 2002 по 2013 год. N = 50 754. Адаптировано с разрешения журнала «Гепатология» . [ 1 ] Copyright 2015, Elsevier.

Хотя серьезность болезни, ухудшение состояния ожидания и ранее существовавшие медицинские и психиатрические проблемы могут препятствовать использованию трансплантации у большинства пациентов, в меньшинстве, которое подвергается хирургическому вмешательству, выживание может быть замечательно хорошим. В канадской и австрийской сериях показатель выживаемости пациентов в течение 1 года составил 74% и 87% соответственно, а 90-дневная выживаемость в исследовании CANONIC составила более 90% по сравнению с 12% у пациентов с эквивалентной степенью тяжести ACLF , которые не претерпевают LT (рис. 2 ).

2.png
2.png (42.42 КБ) 17 просмотров

Выживаемость с трансплантацией и без нее у пациентов с 2-й и 3-й стадиями ACLF. Трансплантация прошла операцию в течение недели после госпитализации. Адаптировано с разрешения от гепатологии . [ 11 ] Copyright 2015, Американская ассоциация по изучению заболеваний печени.

Клиническая параллель заключается в использовании ЛТ у пациентов с острой печеночной недостаточностью. Это также является необычным показателем для ЛТ, где реципиенты часто критически болеют частым присутствием системных отказов систем и требований к поддержке органов и исторически высокой смертности после ЛТ. Тем не менее, есть убедительные доказательства «эффекта эры» в этой группе пациентов с значительно улучшенной выживаемостью после LT с течением времени, что отражает прогресс в поддержке критического ухода, идентификацию и выбор реципиента и лучшее понимание соответствия имплантатов и реципиентов в ALF . [ 6, 7 ]

Мы исследовали, был ли аналогичный эффект эры у критически больных пациентов с CLD и с использованием большой национальной когорты, мы определили, были ли аналогичные улучшения в выживании пациентов после трансплантации также со временем у госпитализированных пациентов с CLD. [ 8 ] Британская национальная база данных о крови и трансплантации NHS за период с 1994 по 2016 год, мы изучили 7782 пациентов с циррозом, проходящим первую выборную трансплантацию. Они были разделены на три группы в соответствии с их статусом госпитализации во время трансплантации: не госпитализированы (NH); госпитализированы, но без отказа системных систем (HNOF); и, наконец, госпитализированных сОрганной недостаточности или потребности в поддержке органов (HOFS), определяя эту группу наличием полноценной энцефалопатии, использования заместительной терапии почечной недостаточности или механической вентиляции. Эта последняя группа составляла менее 5% от общей когорты и имела лабораторные данные и оценки, соответствующие возрастающей степени заболевания печени.

Глядя на всей когорты, имелись свидетельства эффекта эпохи с прогрессивным улучшением 1-летней выживаемости пациентов увеличилась с 85% в 1994 г. до 1997 г. до 97% в 2011 году до 2016 года (рис. 3 ). Когда они делятся по статусу госпитализации, мы обнаружили, что выживаемость пациентов была наибольшей в этих NH во время трансплантации, ниже в этих HNOF и самой низкой в ​​этих HOFS. Годовалая выживаемость составила 91%, 87% и 75%, соответственно (рис. 4 ). Улучшенная выживаемость пациентов с течением времени наблюдалась во всех группах госпитализации, но была отмечена у пациентов с ХОБЛ. Эти пациенты показали постепенное постепенное улучшение выживаемости в течение долгого времени, с 1-летней выживаемости пациента увеличивается с 56% в 1994 г. до 1997 г. до 90% в 2011 году до 2016 года (рис. 5 ).

3.png
3.png (19.08 КБ) 17 просмотров


Посттрансплантационная выживаемость пациентов в эпоху трансплантации: первая выборная трансплантация Соединенного Королевства для цирроза с 1994 по 2016 год. N = 7782. P <0,001, log-rank.


Последствия?

В нашей когорте мы обнаружили, что госпитализация во время трансплантации негативно сказывалась на выживании пациентов, наиболее заметно у тех, у кого была органная недостаточность или потребность в поддержке органов. Со временем во всех группах госпитализации наблюдалось глобальное улучшение выживаемости пациентов, но наиболее заметно у тех, у кого была органная недостаточность или потребность в поддержке. Эти изменения выживаемости пациентов были связаны с изменением характеристик донора и реципиента, причем последний трансплантировали с менее выраженной печеночной недостаточностью и энцефалопатией, но с сопоставимыми или даже повышенными уровнями поддержки органов. Интересно, что эти улучшения в выживании произошли, несмотря на все более широкое использование субоптимальных трансплантатов. Органная поддержка сама по себе, по-видимому, не является противопоказанием к трансплантации, особенно в отношении заместительной терапии почечной недостаточности.2, 9 ]. И, что поразительно, эти данные предполагают, что эти, по-видимому, получатели высокого риска хорошо переносят субоптимальные трансплантаты, и что ускоренная трансплантация с такими субоптимальными трансплантатами может быть связана с хорошими результатами трансплантации [ 10 ]. Тем не менее, эти результаты остаются уступающими тем пациентам, которые менее тяжело болеют во время операции; успех программы трансплантации, принимающей такой подход, нельзя судить по общей выживаемости в одиночку, а скорее по результатам, стратифицированным тяжести болезни. Кроме того, еще предстоит определить влияние на доступность трансплантата и использование ресурсов в уже ограниченных услугах по трансплантации от более интенсивного использования ЛТ у критически больных пациентов с циррозом.

Вернуться в «Новости»

Кто сейчас на форуме (по активности за 5 минут)

Сейчас этот раздел просматривают: 2 гостя